Il gameplay non differisce da quello dei precedenti capitoli della saga, in quanto potremo decidere in tutta la libertà come affrontare le diverse minacce che popolano la regione del Commowealth. Le armi a disposizione del giocatore (ed i talenti ad queste correlati) coprono ogni tipologia di esigenza: dagli amanti della mischia, ai fanatici delle pistole, persino coloro che ritengo le parole l'unica arma di cui hanno bisogno potranno sentirsi appagati. E il tutto potremmo decidere di viverlo in prima o in terza persona, silenziosi come ombre nella notte o caricando i nemici a testa bassa.
Le differenze con i precedenti capitoli della saga riguarda il passaggio di livello, l'assegnazione dei punti S.P.E.C.I.A.L. e dei talenti.
Dite addio ai 15 punti abilità da assegnare ad ogni passaggio livello, in Fallout 4 il punteggio che avremo in ogni abilità non sarà visibile e l'unico modo che il giocatore avrà per valutare se una manovra avrà successo o meno sarà dato dai punteggi nelle caratteristiche e dai talenti acquisiti. In pratica, se il personaggio possiede 1 di Agilità e nessun talento correlato, nascondersi non sara mai un opzione valida.
La tabella dei talenti sponsorizzata dalla Vault-Tec è molto ben fatta e ci vorrà poco per prenderci confidenza
Tuttavia, il nuovo sistema di assegnazione dei talenti permetterà alla maggior parte dei giocatori di vecchia data di evitare di piangere o di gridare allo scandalo, e non spaventerà i nuovi giocatori che si avvicinano per la prima volta a questa saga: si tratta di un sistema semplice ed efficiente. A differenza del terzo capitolo e di New Vegas, il personaggio non partirà con tutti 5 in ogni parametro S.P.E.C.I.A.L. e dieci punti liberi da distribuire, ma con tutti 1 e solo 21 punti da distribuire (vi risparmio i conti, al massimo potrete partire con tutti 4).
Se apparentemente il personaggio partirà più debole rispetto ai capitoli precedenti, il punto talento che si acquisirà ad ogni nuovo livello potrà sempre essere speso per incrementare i parametri, cosa che nei predecessori era molto più complicata. La scelta dei talenti è stata inoltre semplificata. Se in Fallout 3 ed in New Vegas i talenti erano divisi in due liste (quelli prendibili e quelli non prendibili), disposti in rigoroso ordine alfabetico, in Fallout 4 ci vorrà poco per prendere confidenza con la tabella dei talenti, così da poter decidere una crescita del personaggio ottimale per il nostro stile di gioco, o riadattarla in corsa qualora non si fosse completamente soddisfatti.
Che Fallout sarebbe senza lo S.P.A.V.?
L'ultima modifica nel Gameplay, rispetto i predecessori, è nel VATS, o SPAV se si vuole usare la sigla tradotta, riguarda il Sistema di Puntamento Assistito della Vault-Tec. Se nei precedenti capitoli il tempo veniva congelato dando modo al giocatore di scegliere a quale nemico sparare e in quale parte del corpo colpire mentre si sorseggiava un caffè o ci si preparava un panino, in Fallout 4 il tempo viene solo fortemente rallentato. I nemici continueranno a muoversi ed a attaccare il giocatore, e le percentuali di andare a segno verranno continuamente aggiornate in base all'azione che il nemico sta compiendo, alla distanza tra il nemico ed il giocatore ed alla presenza di eventuali coperture che potrebbero fornire o meno protezione al bersaglio.
Inoltre, ogni volta che useremo ed uccideremo un nemico grazia allo SPAV, caricheremo la barra del colpo critico, la quale una volta piena potremo decidere contro chi scaricarla, effettuando così un colpo che il nemico di turno di certo si ricorderà per tutta la (verosimilmente molto breve) vita.